O ódio de Uryuu teve início no dia que seu avô foi atacado por Hollows. Ele sozinho não foi páreo, e os Shinigamis só chegaram horas depois da morte dele. Assim Ishida resolveu ficar forte como um Quincy.
Um dia percebeu a estranha força espiritual de Ichigo, e concluiu que ele tinha poderes Shinigamis, que foram passados pela amiga dele, Kuchiki Rukia. Querendo testar a força de um Shinigami, convidou Ichigo para um desafio: ele faria com que vários Hollows viessem à cidade com um objeto. Quem matasse mais ganhava. Os Hollows atacaram as pessoas, e Yasutora Sado e Orihime Inoue despertaram poderes espirituais. No final, Uryuu e Ichigo se juntaram para derrotar um Menos Grande, e Uryuu percebeu a força gigante de Ichigo.
Uryuu ficou mais amigável com Ichigo, tanto que ele decidiu ajudá-lo a resgatar Rukia Kuchiki da Soul Society acusada pelo crime de emprestar seus poderes de Shinigami, pronta para ser executada. Ele, Ichigo Kurosaki, Orihime Inoue e Yasutora Sado partiram, junto com Yoruichi Shihouin.
Uryuu encontrou numa de suas fugas na Soul Society o Capitão do 12° Esquadrão, Mayuri Kurotsuchi, e lutou contra ele. Foi quando ele descobriu um fato: Mayuri, querendo estudar os Quincys, ver o poder deles, a resistência espiritual deles, mandou Hollows atacarem um deles, e o levou para o seu laboratório, onde o estudou e o matou. Esse Quincy era o avô de Uryuu, Souken. Uryuu tira sua Luva Senre, ganhando um poder absurdo, e derrota Mayuri e sua Bankai, que foge, se transformando em um líquido, impedindo Uryuu de matá-lo no seu último tiro. Por causa dessa luva, ele perde todos os seus poderes. Porém, durante a luta, Uryuu foi envenenado. Ele só consegue se salvar porque a subordinada de Mayuri, Nemu Kurotsuchi, lhe dá o antídoto e diz para ele fugir, antes que mais Shinigamis cheguem para ver o que houve com ela.
Ichigo e seus amigos conseguem resgatar Rukia, descobrindo a trama de Sousuke Aizen e voltam ao Mundo Real sem ela, que decidiu ficar na Soul Society.
Uryuu, sem seus poderes, havia se preparado para matar Hollows que o perseguissem com objetos espirituais, mas um dos Hollows era mais forte e quase o matou. Seu pai, Ryuuken Ishida, o salvou com um golpe dos Quincys. Ele disse que era o último Quincy, e que sabia de um jeito para Uryuu ganhar seus poderes de volta, só que com uma condição: nunca mais se aliar aos Shinigamis.
O jeito era colocá-lo numa sala especial, onde ele tinha que sobreviver. Só depois que ele chegou ao seu limite de força física e mental, seu pai atira uma flecha a exatos 19 milímetros à direita do Nódulo sinoatrial, para ele recuperar seus poderes.
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